Источник: vidal.ru

Обинутузумаб

Obinutuzumab

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×109/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с пpoгрессированием заболевания.

Фармакокинетика

После в/в инфузии рассчитанное значение медианы Cmax в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10 956 мкг×д/мл соответственно.

После в/в введения Vd в центральной камере составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vss свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т1/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом.

Показания

Хронический лимфолейкоз: в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом.

Фолликулярная лимфома: в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой при неэффективности лечения ритуксимабом или лечения по схеме, содержащей ритуксимаб схеме, или при прогрессировании заболевания во время или после такого лечения.

Режим дозирования

Вводят только в/в капельно.

Разовая доза - 1000 мг. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочное действие

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит; часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, фарингит, легочная инфекция, грипп, герпес слизистой оболочки полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, болезненность лимфатических узлов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, фибрилляция предсердий, часто - сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, колит, геморрой.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке, боль в конечностях, боль в костях.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, увеличение массы тела.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, ночная потливость, экзема, алопеция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, астения.

Противопоказания к применению

Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе; почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Обинутузумаб выделается с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы обинутузумаба.

Особые указания

С осторожностью следует применять при нарушении функции печени; хронических и рецидивирующих инфекциях в анамнезе.

Комплекс мер по предупреждению инфузионных реакций (применение подходящего ГКС, перорального приема анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту инфузионных реакций, за исключением инфузионных реакций 3-4 степени.

При развитии инфузионных реакций следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции, при необходимости следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

Терапию обинутузумабом следует полностью прекратить, в случае развития жизнеугрожающих острых респираторных симптомов; инфузионных реакций 4 степени (угрожающих жизни); повторной (продолжающейся/рецидивирующей) инфузионной реакции 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии обинутузумаба возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения обинутузумаба. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Пациентам из группы риска развития синдрома лизиса опухоли (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику, которая должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии. Пациенты из группы риска развития синдрома лизиса опухоли должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандратной практикой. При развитии синдрома лизиса опухоли необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение обинутузумаба. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1 цикле терапии.

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмий), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Перед применением обинутузумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBсAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В требуется консультация врача-гепатолога. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение МРТ головного мозга и люмбальную пункцию для анализа спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию обинутузумабом необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КK<50 мл/мин) на фоне лечения обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин.

У 8% пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших лечение обинутузумабом и бендамустином, имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет.

Лекарственное взаимодействие

Были проведены ограниченные исследования лекарственного взаимодействия обинутузумаба с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение обинутузумаба не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику обинутузумаба. Нельзя полностью исключить риск взаимодействия при одновременном применении с другими лекарственными препаратами.