Источник: Vidal

Мекинист

Mekinist
Рецептурный препарат
Обсудите это лекарство с врачом
на онлайн-консультации
Доктор объяснит, как оно действует, проверит противопоказания,
даст советы по применению.
Компетентные
врачи
Круглосуточно
Без очереди
Первая консультация — 99 ₽

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "GS" на одной стороне и "TFC" - на другой.

1 таб.
траметиниба диметилсульфоксид 0.5635 мг,
что соответствует содержанию траметиниба 0.5 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 95.47 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 36.25 мг, гипромеллоза 2910 - 7.25 мг, кроскармеллоза натрия - 4.35 мг, натрия лаурилсульфат - 0.017 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.01 мг, магния стеарат - 1.09 мг.

Состав оболочки: опадрай желтый 03B120006 - 4.35 мг (гипромеллоза - 63%, титана диоксид - 28%, макрогол-400 - 7%, краситель железа оксид желтый - 2%).

Общая масса единицы дозирования - 149.35 мг.

7 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Траметиниб - это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и киназы 2 (МЕК2) и кнназной активности. Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибируст активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях с ксенотрансплантатом меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями гена BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Кi67 (маркера пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз/сут, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибированиt сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные с 498 соответственными значениями QTc. Исходя из анализа кривой "концентрацпя-QTc", траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе Cmax в плазме, -наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз/сут, медианное увеличение значения QTc составляло 2.2 мсек (90% ДИ: 0.2; 4.0).

Фармакокинетика

При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения Cmax составляет 1.5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг в виде таблеток составляет 72% относительно внутривенной мнкродозы. Увеличение Cmax и AUC после многократного применения было пропорционально дозе. После применения препарата в дозе 2 мг в сутки средние геометрические показатели Cmax, AUC(0-t) и концентрации до применения составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл, соответственно. Отношение "максимальная-минимальная концентрация" было низким (1.8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно, в сравнении с применением натощак (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Связывание траметиниба с белками плазы крови человека составляет 97.4%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования или деацетилирования с присоединением одного атома кислорода или в сочетании с таким путем биотранформации, как глюкуронидация. Дсацетилирование опосредовано гидролитическими ферментами, такими как карбоксилэстеразы или амидазы.

После применения однократной дозы меченого [14С]-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения. Однако, исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, >75% связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение

Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут со средним отношением накопления 6.0. Средний показатель T1/2 составляет 127 ч (5.3 дней) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню.

После применения однократной дозы внутрь радиомеченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с большим T1/2. При применении меченого [14С]-траметиниба внутрь было установлено, что экскреция через кишечник является основным путем выведения и составляет >80% выделенной при экскреции радиоактивности; экскреция почками составляет <19% выделенной при экскреции радиоактивности. Менее 0.1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

Особые группы пациентов

Дети

Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние почечной недостаточности на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низкой экскрецией траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включенных в клинические исследования траметиниба. Клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. раздел "Способ применения и дозы").

Показания

— лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600;

Траметиниб не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Режим дозирования

Внутрь.

Подтверждение наличия мутации гена BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии препаратом Мекинист.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Мекинист составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут: при этом препарат следует запивать целым стаканом воды. Препарат Мекинист следует принимать как минимум за час до приема пищи или через 2 ч после. При пропуске приема препарата не следует его принимать, если до следующего приема осталось менее 12 ч.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

При развитии нежелательных реакции может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения (см. таблицу 1, таблицу 2 и таблицу 3).

Таблица 1: Снижение дозы препарата

Уровень дозы Доза препарата Мекинист
Начальная доза 2 мг 1 раз/сут
1-е снижение дозы 1.5 мг 1 раз/сут
2-е снижение дозы 1 мг 1 раз/сут
Коррекции дозы при применении препарата Мекинист и дозе менее 1 мг 1 раз/сут не рекомендуется.

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист

Степень тяжести нежелательных реакции (по шкале СТС-АЕ)* Рекомендуемая коррекция препарата Мекинист
Степень 1 или степень 2 (переносимые) Продолжение лечения и контроль состояния пациента с учетом клинических показаний
Степень 2 (непереносимые) или степень 3 Перерыв в лечении до тех пор, пока не установится степень токсичности 0-1, и уменьшение дозы на 0.5 мг при возобновлении лечения
Степень 4 Полная отмена препарата

* Интенсивность клиничсеких нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), дисфункция левого желудочка

Лечение препаратом Мекинист следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел "Особые указания"). Если ФВЛЖ восстанавливается, лечение препаратом Мекинист может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 0.5 мг. Лечение следует проводить под строгим медицинским наблюдением.

При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени, или если ФВЛЖ не восстанавливается, лечение препаратом Мекинист не возобновляют.

Сыпь

Сообщалось о возникновении сыпи и других кожных токсических проявлений при применении препарата Мекинист (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие"). Лечение сыпи не изучалось в рамках исследований, при лечении сыпи следует исходить из степени ее выраженности. Для лечения сыпи могут быть использованы следующие указания (см. таблицу 3).

Таблица 3. Указания по симптоматическому лечению сыпи

Этап Степень тяжести Выраженность сыпи Лечение сыпи Коррекция дозы препарата Мекинист
1 Легкая Локализованная.
С минимальными клиническими проявлениями.
Влияние на повседневную активность отсутствует.
Признаки суперннфекции отсутствуют.
Начать проведение профилактических мер*, если таковые еще не начаты.
Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 2.
Продолжить применение препарата в текущей дозе. Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 2.
2 Умеренная Генерализованная.
Легкие симптомы (например, зуд, повышенная кожная чувствительность).
Минимальное влияние на повседневную активность.
Признаки суперинфекции отсутствуют.
Начать проведение профилактических мер*, если таковые еще не начаты, с использованием топических стероидов средней силы.
Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 3.
Снизить дозу на 0.5 мг. Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 3.
3 Тяжелая Генерализованная.
Выраженные симптомы (например, зуд, повышенная кожная чувствительность).
Значимое влияние на повседневную активность.
Наличие симптомов или высокий риск развития суперинфекции.
Начать проведение профилактических мер*, если таковые еще не начаты, с использованием топических стероидов средней силы и системных кортикостероидов. Продолжать до улучшения (до умеренной или легкой степени) нежелательных реакций или их разрешения, затем перейти к соответствующему этапу.
Лечение сыпи проводят согласно рекомендациям дерматолога. Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, прекратить применение препарата Мекинист.

* солнцезащитное средство широкого спектра действия (фактор защиты 15), смягчающий крем, не содержащий спирта, топические стероиды средней силы и антибиотики для приема внутрь в течение первых 2-3 недель.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мекинист у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и центральная серозная ретинопатия (ЦСР)

Если при проведении терапии препаратом Мекинист пациенты в любое время сообщают о новых расстройствах зрения, таких как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется незамедлительно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом ОВС следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист. Если диагностировано ЦСР, необходимо соблюдать схему коррекции дозы препарата Мекинист, приведенную ниже в Таблице 4 (см. раздел "Особые указания").

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы препарата Мекинист при ЦСР

ЦСР 1 степени Состояния сетчатки до исчезновения изменений. Если ЦСР прогрессирует, необходимо следовать приведенным ниже указаниям и воздержаться от приема препарата Мекинист на протяжении периода до 3 недель.
ЦСР 2-3 степени Отменить препарат Мекинист на период до 3 недель.
ЦСР 2-3 степени, которая улучшается до - 1 степени ЦСР в течение 3 недель Возобновить, прием препарата Мекинист в более низкой дозе (снижение на 0.5 мг) или прекратить прием препарата Мекинист у пациентов, принимающих препарат Мекинист в дозе 1 мг в сутки.
ЦСР 2-3 степени, которая не улучшается, как минимум, до 1 степени ЦСР и течение 3 недель Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Следует отменить лечение препаратом Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит. в т.ч., у пациентов, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы и изменения, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациенток с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. раздел "Фармакокинетика"). Данные по применению препарата Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались между пациентами с легкой степенью нарушения функции печени и пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) при применении траметиниба были: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, периорбитальпый отек, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто - сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение АД; часто - лимфатический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; нечасто - пневмонит, интерстициальная болезнь легких.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности ЩФ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто - шелушение кожи, эритема, ладонно-подошвеппая эритродизестезия, трещины на коже.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - повышение активности креатинфосфокиназы; нечасто - рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферический отек, гипертермия; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Данные пострегистрационного наблюдения отсутствуют.

Противопоказания к применению

— беременность и период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет;

— окклюзия вен сетчатки (ОВС) или риск развития ОВС;

— повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат Мекинист следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Данные о влиянии препарата Мекинист на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Препарат Мекинист может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Беременность

Контролируемых клинических исследований по применению препарата Мекинист у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат Мекинист не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Мекинист, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Мекинист с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Мекинист с учетом важности приема препарата для матери.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались между пациентами с легкой степенью нарушения функции печени и пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсугствуют; следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное.

Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. Данные по применению препарата Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Применение у детей

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Особые указания

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 мес после отмены терапии.

Препарат Мекинист может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, барьерные методы).

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации гена BRAF V600

Безопасность и эффективность препарата Мекинист не оценивали у пациентов, у которых был получен отрицательный результат на наличие мутации BRAF V600 в меланоме.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, положительной на мутацию BRAF V600, не проводили сравнение ионотерапии траметинибом с ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследовании данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении препарата Мекинист (см. раздел "Побочное действие"). В клинических исследованиях среднее время до наступления дисфункции левого желудочка и снижения ФВЛЖ составило 71 день. Следует применять с осторожностью препарат Мекинист у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценить ФВЛЖ у всех пациентов перед началом применения препарата Мекинист. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, в зависимости от клинической ситуации. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации (см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная гипертензия

При применении препарата Мекинист у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД (см. раздел "Побочное действие"). Следует измерять АД в начале исследования и проводить наблюдение во время лечения препаратом Мекинист, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании фазы 3 у 2.4% пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист, развивались ИБЛ или пневмонии всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон: от 60 до 172 дней).

Следует воздерживаться от приема препарата Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в т.ч., у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы и отклонения, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Кровотечение

У пациентов, принимающих препарат Мекинист, наблюдались геморрагические осложнения, в т.ч., случаи серьезных кровотечений (определяемые как симптоматическое кровотечение в критической области или органе). Вероятность развития этих явлений у пациентов с метастазами в головном мозге или низким числом тромбоцитов (<100 000), не установлена, поскольку пациенты с такими заболеваниями были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может возрастать при одновременном проведении антиагрегантной или антикоагулянтой терапии. При возникновении кровотечения пациентов следует лечить в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел "Побочное действие").

Рабдомиолиз

У пациентов, принимающих препарат Мекинист, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата Мекинист. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения препарата Мекинист. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для соответствующего клинического обследования и соответствующего лечения (см. раздел "Побочное действие").

Нарушение зрения

При применении препарата Мекинист наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию или центральную серозную ретинопатию (ЦСР) и ОВС. В клинических исследованиях препарата Мекинист сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Мекинист не рекомендуется применять у пациентов с ОВС или риском развития ОВС.

На начальном уровне и в процессе лечения препаратом Мекинист следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это клинически необходимо. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения препаратом Мекинист, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение препаратом Мекинист и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При диагностировании ЦСР следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 4 (непереносимые нежелательные реакции) (см. раздел "Способ применении и дозы"). У пациентов с ОВС лечение препаратом Мекинист следует полностью прекратить.

Сыпь

В клинических исследованиях препарата Мекинист сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы. Указания по лечению сыпи, представленные в таблице 3, использовали при проведении клинических исследований препарата Мекинист (см. раздел "Способ применении и дозы").

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Пациентам, получающим лечение препаратом Мекинист, рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 мес после начала лечения препаратом Мекинист. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применение препарата Мекинист следует проводить с осторожностью (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по влиянию траметиниба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства траметиниба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций траметиниба.

Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях случаев передозировки траметинибом зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз/сут и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз/сут в течение двух последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами, маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. раздел "Фармакокинетика").

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб не влияет на фармакокинетику других препаратов. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, P-gp и BCRP. Однако, исходя из низкого клинического значения системной экспозиции траметиниба (0.04 мкмоль/л) относительно показателей in vitro ингибирования или индукции (>0.34 мкмоль/л), считается, что траметиниб не является ингибитором этих ферментов-переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут не оказывало влияния на Сmax и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других препаратов на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов цитохрома или эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Траметиниб деацетилируется с участием гидролитических ферментов, которые, как правило, не ассоциируются с риском лекарственного взаимодействия. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба, индуктора пзофермента CYP3A4, Сmax и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывает влияния на экспозицию траметиниба.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищенном от света и влаги, недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8°С,. Не замораживать. Срок годности - 18 месяцев.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.