Источник: Vidal

Мабтера®

Mabthera®
Рецептурный препарат
Форма выпуска: 
р-р д/п/к введения 1400 мг/11.7 мл: фл. 1 шт.
р-р д/п/к введения 1400 мг/11.7 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.1
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.1
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.2
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/50 мл: фл. 1 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/10 мл: фл. 2 шт.
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
Производитель: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)
Действующее веществоРитуксимаб (Rituximab)
Консультация с врачом онлайн
Всегда есть возможность задать вопрос врачу —
в приложении Яндекс.Здоровье.
Как это работает?
Скачать приложение

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для п/к введения прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или желтоватого цвета.

1 мл 1 фл.
ритуксимаб 120 мг 1400 мг

Вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) - 2000 ЕД, L-гистидин - 0.53 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 3.46 мг, α,α-трегалозы дигидрат - 79.22 мг, L-метионин - 1.49 мг, полисорбат 80 - 0.6 мг, вода д/и - до 1 мл.

11.7 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. Полученные данные показывают, что после п/к введения препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения образование антител к ритуксимабу (антихимерные антитела) сравнимо с наблюдавшимся после в/в введения препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий.

При п/к введении препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения пациентам с неходжкинской лимфомой частота образования/повышения антител к ритуксимабу в результате терапии была низкой и сходной с таковой при в/в введении (2% против 1% соответственно). Частота образования/повышения антител к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе (rHuPH 20) при п/к введении препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения пациентам с неходжкинской лимфомой составила 9% по сравнению с 6% при в/в введении. Ни у одного из этих пациентов не обнаружено нейтрализующих антител. Общая доля пациентов с наличием антител к rHuPH20 в целом не менялась в течение периода последующего наблюдения.

Клиническое значение образования антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения неизвестно.

Наличие антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 не оказывало влияния на безопасность или эффективность препарата при исследовании.

Фармакокинетика

Приведены данные по фармакокинетике у пациентов с неходжкинской лимфомой.

Всасывание

У пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, во время поддерживающего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, медиана Сmах ритуксимаба в сыворотке крови при последующем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 2 месяца составила 201 мкг/мл, при введении каждые 3 месяца - 189 мкг/мл. Медиана Тmах - 3 дня.

У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой во время 7 цикла индукционной терапии, включавшей один цикл препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения при дальнейшем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией, среднее геометрическое значение Сmax - 236.82 мкг/мл (коэффициент вариации 29.41%).

По данным популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность после п/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения - 71%.

Распределение

У пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, во время 2 цикла поддерживающего лечения, включавшего, как минимум, один цикл терапии препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, средние геометрические значения минимальной концентрации (Ctrough) ритуксимаба в сыворотке крови при дальнейшем применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг 1 раз каждые 2 месяца и 1 раз каждые 3 месяца составили 32.2 и 12.1 мкг/мл соответственно. Средние геометрические значения AUC в пределах интервала дозирования t (AUCt) составили 5430 и 5320 мкг×сут/мл. У ранее нелеченных пациентов с фолликулярной лимфомой при применении препарата Мабтера® в лекарственной форме для п/к введения в фиксированной дозе 1400 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией к 8 циклу индукционной терапии, включавшей один цикл препарата Мабтера® для в/в введения, средняя геометрическая Ctrough составила 134.6 мкг/мл, AUCt - 3778 мкг×сут/мл.

Выведение

Медиана конечного Т1/2 составляет 29.7 сут. При увеличении площади поверхности тела показатели, характеризующие клиренс и Vd, возрастают. Антитела к препарату не оказывают клинически значимого влияния на клиренс.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

С возрастом увеличивается центральный Vd и уменьшается константа скорости всасывания (у пациентов старше 60 лет), при этом возраст не влияет на экспозицию ритуксимаба.

Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания

Неходжкинская лимфома:

— рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии - в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома - в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома - в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Режим дозирования

Перед применением препарата Мабтера® следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата (концентрат для приготовления раствора для инфузии или раствор для п/к введения) и дозировка соответствуют назначенной пациенту.

Препарат Мабтера® раствор для п/к введения 1400 мг предназначен только для терапии неходжкинской лимфомы.

Препарат Мабтера® всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога или гематолога.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения не предназначен для в/в введения.

Игла для п/к введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением препарата для предотвращения возможной закупорки иглы.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют. Не следует вводить лекарственный препарат в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в разные места. В случае прерывания инъекции ее можно возобновить в том же самом месте или, при необходимости, изменить место инъекции.

Правила хранения раствора для п/к введения после забора в шприц

После забора раствора в шприц препарат Мабтера® раствор для п/к введения 1400 мг/11.7 мл физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2° до 8°С или 8 ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете. Из соображений микробиологической безопасности препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 48 ч при температуре от 2° до 8°С или 8 ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете - при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

Первую дозу препарата Мабтера® все пациенты должны получить путем в/в введения инфузии препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий. Препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии.

Первое в/в введение

Первую дозу препарата Мабтера® (375 мг/м2) пациенты должны получить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии. Для в/в введения следует использовать препарат Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие п/к введения

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии, в последующих циклах должны продолжать получать препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Более подробная информация представлена в разделе "Особые указания".

Пациенты, получившие полную дозу препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии, в следующих циклах могут получать препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

П/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения проводят приблизительно в течение 5 мин.

Первоначальная терапия:

в комбинации с химиотерапией: 1 цикл препарат Мабтера® в/в в дозе 375 мг/м2, затем препарат Мабтера® п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела, в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с СVP (цикл: 21 день);

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с МСР (митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с МСР (цикл: 28 дней);

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с CHOP (цикл: 21 день); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами (1 цикл препарат Мабтера® в/в, затем 5 циклов препарат Мабтера® п/к);

- 1 цикл препарат Мабтера® в/в в комбинации с CHVP-Interferon (циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон) + 5 циклов препарат Мабтера® п/к в комбинации с CHVP-Interferon (цикл: 21 день).

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

- у ранее нелеченных пациентов: препарат Мабтера® п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инъекций). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить;

- при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: препарат Мабтера® п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижение дозы препарата Мабтера®.

Если препарат Мабтера® применяется в комбинации с химиотерапией, необходимо применять стандартные схемы снижения дозы химиотерапевтических препаратов

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

Первую дозу препарата Мабтера® все пациенты должны получить путем в/в введения препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии. Препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии.

Первое в/в введение

Первую дозу препарата Мабтера® (375 мг/м2) пациенты должны получить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии. Для в/в введения следует использовать препарат Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие п/к введения

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии, в последующих циклах должны продолжать получать препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Более подробная информация представлена в разделе "Особые указания".

Пациенты, получившие полную дозу препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий, в последующих циклах могут получать препарат Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP:

1 цикл препарат Мабтера® в/в в дозе 375 мг/м2 в комбинации с CHOP + 7 циклов препарат Мабтера® п/к в дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, в комбинации с CHOP; в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера®.

Если препарат Мабтера® применяется в комбинации с химиотерапией, применяются стандартные схем

Побочное действие

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Профиль безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий. При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто (у 20% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 42% пациентов с хроническим лимфолейкозом). Чаще всего местные реакции со стороны кожи у пациентов с неходжкинской лимфомой включали эритему (13%), боль (7%), отечность (4%), а у пациентов с хроническим лимфолейкозом - эритему (26%), боль (16%), припухлость (5%). В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента с неходжкинской лимфомой и двух пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых отмечались местные реакции со стороны кожи 3 степени тяжести (сыпь и эритема, боль, припухлость соответственно). Местные реакции со стороны кожи любой степени тяжести при введении препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения чаще всего возникали при первом введении препарата п/к (цикл 2), затем при втором введении, частота возникновения снижалась с последующими инъекциями.

Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения в клинических исследованиях не наблюдалось.

Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата Мабтера® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии

Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.

Со стороны психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

*частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера® в комбинации с химиотерапией (CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), СVР (циклофосфамид, винкристин, преднизолон)) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе (FC (флударабин, циклофосфамид)

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.

Общие реакции: часто - утомляемость, озноб.

*частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид).

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Реакции, связанные с введением препарата

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, "приливы", понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1%. Инфузионные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера®), включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Лекарственная форма раствор для п/к введения

Риск развития острых реакций, связанных с введением препарата при использовании лекарственной формы для п/к введения, оценивали в трех клинических исследованиях.

В одном исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата, не зарегистрированы.

В другом исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата (≥3-

Противопоказания к применению

— гиперчувствительность к ритуксимабу, любому вспомогательному веществу препарата или к белкам мыши в анамнезе;

— острые инфекционные заболевания;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1500/мкл), тромбоцитопения (менее 75 000/мкл); хронические инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера® женщинам при беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб при беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения не следует назначать беременным женщинам. Поскольку препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу, женщины, которые забеременели на фоне лечения, должны прекратить терапию препаратом во избежание потенциального риска развития эмбрио-фетальной токсичности.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

При применении препарата Мабтера® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера®), номер серии и дозировку. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®.

Препарат Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения вводят только п/к, под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Реакции, связанные с введением препарата

К реакциям, связанным с введением препарата, относятся нежелательные явления, которые произошли в течение 24 ч после введения исследуемого препарата и расцененные как связанные с препаратом Мабтера®.

При применении препарата Мабтера® наблюдалось развитие реакций, связанных с введением препарата, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов трудно отличить от острых реакций гиперчувствительности.

При применении препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения местные реакции со стороны кожи (в т.ч. реакции в месте введения) в большинстве случаев были легкой или умеренной степени тяжести и не требовали какой-либо терапии. Такие реакции могут развиться в любой момент в ходе терапии и включают боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь. Некоторые реакции возникали более чем через 24 ч после введения препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения.

Первое введение препарата Мабтера® следует проводить в виде в/в инфузии (лекарственная форма концентрат для приготовления раствора для инфузий), что позволяет эффективно контролировать возможные реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии. Риск развития таких реакций наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Препарат в лекарственной форме раствор для п/к введения следует применять, начиная не ранее чем со второго цикла. Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата при в/в введении, в следующих циклах должны продолжать получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Пациенты, получившие полную дозу препарата при в/в введении, в следующих циклах могут получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

Перед каждым применением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

После п/к инъекции препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения пациентов следует наблюдать на протяжении не менее 15 мин. Пациентам с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более продолжительный период наблюдения.

Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов после применения препарата Мабтера® вне зависимости от времени их возникновения.

В период пострегистрационного применения препарата Мабтера® в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, сообщалось о фатальных инфузионных реакциях. Тяжелые инфузионные реакции включают симптомы со стороны легких, понижение АД, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, "приливы", боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Очень часто в течение 30 мин - 2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера® наблюдается лихорадка с ознобом или дрожью. В случае развития инфузионных реакций следует прервать введение препарата Мабтера® и назначить медикаментозную терапию (в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). В большинстве случаев развития инфузионных реакций, не угрожающих жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

При в/в введении белковых препаратов описаны случаи развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера® необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные препараты и ГКС.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми реакциями, связанными с введением препарата, следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой в/в инфузии препарата Мабтера® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000/мкл)) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых реакций, связанных с введением препарата, может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 000/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе применения препарата Мабтера® требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития артериальной гипотензии не менее чем за 12 ч до применения препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения, применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении препарата Мабтера® в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапи

Передозировка

Зарегистрированы 3 эпизода случайной передозировки при в/в введении препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения в дозе 2780 мг, не сопровождавшиеся какими-либо последствиями

Лечение: в случае передозировки препарата Мабтера® в лекарственной форме раствор для п/к введения или медицинской ошибки следует наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Лекарственное взаимодействие

Данные о лекарственном взаимодействии препарата Мабтера® ограничены.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Срок годности - 2 года 6 месяцев.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.