Источник: Vidal

Эмтрицитабин

Emtricitabine
Рецептурный препарат
Форма выпуска: 
капс. 200 мг: 30 шт.
Производитель: БИОКАД ЗАО (Россия)
Действующее веществоЭмтрицитабин (Emtricitabine)
Консультация с врачом онлайн
Всегда есть возможность задать вопрос врачу —
в приложении Яндекс.Здоровье.
Как это работает?
Скачать приложение

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, со светло-голубой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.
эмтрицитабин 200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 137.75 мг, кросповидон - 7 мг, магния стеарат - 1.75 мг, повидон - 3.5 мг.

Состав желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый голубой (Е 133).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Эмтрицитабин - это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 (ЕС50 - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) находилась в пределах от 0.0013 до 0.64 мкмоль (0.0003-0.158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G(ЕС50 составила 0.007-0.075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0.007-1.5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25-400 мг/сут в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1.3 log10 в дозе 25 мг 1 раз/сут и на 1.7 log10 и 1.9 log10 в дозе 200 мг 1 или 2 раза/сут.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37/5% ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрестная резистентность

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную invivoабакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией К103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства эмтрицитабина оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных лиц. Показатели фармакокинетики были схожими в данных популяциях.

Абсорбция и биодоступность

После перорального введения эмтрицитабин быстро всасывается, достигая пика концентрации через 1-2 ч. После многократного перорального приема 200 мг эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами устойчивая Cmax эмтрицитабина составила 1.8±07 мкг/мл и AUC составила 10.0±3.1 мкг-ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 ч после приема была равна 0.09 мкг/мл. При пероральном применении эмтрицитабина в виде капсул натощак абсолютная биодоступность составляет 93%. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы.

Влияние пищи на всасывание

Капсулы эмтрицитабина можно принимать вне зависимости от приема пищи. При совместном приеме капсул эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась, в то время как Cmax уменьшалась на 29%. Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0.02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1.0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4.0.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что эмтирицитабин не ингибирует изоферменты системы CYP450. После введения радиоактивно меченого 14с-эмтрицитабина примерно 86% его выделяется с мочой и примерно 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы.

Выведение

Почечный клиренс эмтрицитабина превышал КК, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

Фармакокинетические показатели эмтрицитабина были одинаковыми у мужчин и женщин.

Раса

При использовании эмтрицитабина не было зарегистрировано фармакокинетических различий среди представителей разных расовых групп.

Пожилой возраст

Недостаточно данных, чтобы адекватно оценить особенности фармакокинетики у пожилых пациентов.

Заболевания печени

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако эмтрицитабин существенно не метаболизируется ферментами печени, поэтому влияние нарушения функций печени на фармакокинетику эмтрицитабина, по всей видимости, незначительное.

Детский возраст

Фармакокинетика эмтрицитабина в капсулах изучалась у ВИЧ-инфицированных детей в 2 возрастных группах (табл. 1). Основываясь на показателях AUC, было показано, что применение эмтрицитабина у детей в дозе 6 мг/кг (максимально 200 мг в капсулах) обеспечивает схожие плазменные концентрации у взрослых пациентов, принимающих препарат в рекомендуемой дозе 200 мг.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина в капсулах у детей разных возрастных групп

Возраст 7-12 лет 13-17 лет
Доза (мг/кг) 5.6 (3.1-6.6) 4.4 (1.8-7.0)
Cmax (мкг/мл) 2.7±0.8 2.7±0.9
AUC (мкг-ч/мл) 12.6±3.5 12.6±5.4
T1/2 (ч) 8.2±3.2 8.9±3.3

Заболевания почек

У взрослых пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, Cmax и AUC эмтрицитабина увеличивались за счет снижения почечного клиренса, что требует увеличения интервала между приемом препарата у таких пациентов (см. раздел "Коррекция режима дозирования").

Влияние заболевания почек на фармакокинетику эмтрицитабина у детей не изучено.

Показания

— лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Режим дозирования

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 мес и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования

Почечная недостаточность

При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с КК <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью

КК, мл/мин
>50 мл/мин 30-49 мл/мин 15-29 мл/мин <15 мл/мин или гемодиализ
Капсулы 200 мг 200 мг каждые 24ч 200мг каждые 48ч 200 мг каждые 72ч 200 мг каждые 96ч

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек. У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.

Побочное действие

Более чем 2000 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение от 10 дней до 200 недель в рамках клинических исследований.

Поскольку условия проведения клинических исследований варьируют в значительных пределах, частота наблюдаемых побочных явлений в клиническом испытании лекарственного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не соответствовать уровню нежелательных явлений, наблюдаемому на практике. В отногении большого количества из перечисленных ниже явлений достоверно неизвестно, связаны ли они с действием широкого спектра обычно назначаемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Наиболее частыми побочными эффектами (>10%, независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими аитиретровирусиыми препаратами в 3 крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.

Исследования 301А и 303

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1% пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.

Таблица 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥3% пациентов в различных группах лечения в исследованиях 301А и 303

Исследование 303 Исследование 301А
Этрицитабин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=294) Ламивудин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=146) Этрицитабин+диданозин+эфавиренз (n=286) Ставудин+диданозин+эфавиренз (n=285)
Организм в целом
Усталость 16% 10% 12% 17%
Головная боль 13% 6% 22% 25%
Расстройства со стороны ЖКТ
Диарея 23% 18% 23% 32%
Диспепсия 4% 5% 8% 12%
Тошнота 18% 12% 13% 23%
Рвота 9% 7% 9% 12%
Боль в животе 8% 11% 14% 17%
Расстройства со стороны костно-мышечной системы
Артралгия 3% 4% 5% 6%
Миалгия 4% 4% 6% 3%
Расстройства со стороны нервной системы
Патологические сновидения 2% <1% 11% 19%
Депрессивные расстройства 6% 10% 9% 13%
Головокружение 4% 5% 25% 26%
Бессонница 7% 3% 16% 21%
Нейропатия/переферический неврит 4% 3% 4% 13%
Парастезии 5% 7% 6% 12%
Расстройства со стороны органов дыхания
Усиление кашля 14% 11% 14% 8%
Ринит 18% 12% 12% 10%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь3 17% 14% 30% 33%

1 - ненкуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

2 - ингибитор протеазы

3 - случаи сыпи включали зуд, пятнисто-папулезную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезную сыпь и аллергические реакции

Лабораторные отклонения в этих исследованиях наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмтрицитабин, и в группах сравнения (табл.4).

Таблица 4. Значимые отклонения лабораторных показателей (3 и 4 степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследований 301А и 303

Исследование 303 Исследование 301А
Этрицитабин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=294) Ламивудин+зидовудин или ставудин+ ННИОТ1 или ИП2 (n=146) Этрицитабин+диданозин+эфавиренз (n=286) Ставудин+диданозин+эфавиренз (n=285)
Лабораторные отклонения ≥3 степени тяжести 31% 28% 34% 38%
АЛТ (>5 ВГН1) 2% 1% 5% 6%
АСТ (>5 ВГН) 3% <1% 6% 9%
Билирубин (>2.5 ВГН) 1% 2% <1% <1%
Креатинкиназа (>4 ВГН) 11% 14% 12% 11%
Нейтропения (<750/мм) 5% 3% 5% 7%
Панкреатическая амилаза (>2 ВГН) 2% 2% <1% 1%
Сывороточная амилаза (>2 ВГН) 2% 2% 5% 10%
Уровень глюкозы в сыворотке (<40 или >25 г/л) 3% 3% 2% 3%
Сывороточная липаза (>2 ВГН) <1% <1% 1% 2%
Триглицериды (>750 мг/дл) 10% 8% 9% 6%

1 - ВГН - верхняя граница нормы

Исследование 934

В исследовании 934 принимали участие 511 ранее не леченных антиретровирусными препаратами пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир в комбинации с эфавирензом (п=257) или зидовудин/ламивудин в комбинации с эфавирензом (п=254). Побочные эффекты, наблюдавшиеся в этом исследовании, как правило, согласуются с данными других исследований пациентов, ранее не лечившихся антиретровируспыми препаратами или уже получавшими лечение (табл. 5).

Таблица 5. Побочные реакции1 2-4 степени тяжести, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

Этрицитабин+тенофовир+эфавиренз2 (n=257) Зидовудин/ламивудин+эфавиренз (n=254)
Расстройства со стороны ЖКТ
Диарея 9% 5%
Тошнота 9% 7%
Рвота 2% 5%
Со стороны организма в целом - общие побочные реакции:
Усталость 9% 8%
Инфекции и инвазии
Синусит 8% 4%
Инфекции верхних дыхательных путей 8% 5%
Назофарингит 5% 3%
Расстройства со стороны нервной системы
Головная боль 6% 5%
Головокружение 8% 7%
Психические расстройства
Депрессия 9% 7%
Бессонница 5% 7%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь3 7% 9%

1 - частота побочных явлений основана на данных всех связанных с лечением нежелательных явлений, независимо от связи с исследуемым препаратом

2 - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тен

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— период лактации;

— дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

— пожилой возраст;

— почечная недостаточность с КК меньше 50 мл/мин.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.